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篇1：固体分散体技术改善长春西汀溶出特性的研究论文
固体分散体技术改善长春西汀溶出特性的研究论文
目的 采用固体分散体技术改善长春西汀（VIN）的体外溶出特性。方法 分别以PEG6000、PVPK30为载体，用熔融法、溶剂法制备长春西汀固体分散体，差热分析、X?射线粉末衍射分析以鉴别药物在载体中的存在状态，并进行了稳定性试验和体外溶出度试验，考察载体的用量、载体中加入表面活性剂的用量和溶出介质对药物溶出特性的影响。结果 VIN?PEG6000固体分散体中药物部分以分子状态分散，部分以微晶分散；VIN?PVPK30固体分散体中药物以无定形状态存在；VIN?PVPK30的药物溶出好于VIN?PEG6000，但稳定性不如VIN?PEG6000；载体的用量、表面活性剂的用量和溶出介质对药物溶出有一定影响。结论 长春西汀固体分散体VIN?PEG6000?十二烷基硫酸钠（1∶6∶0.8）能显著提高药物的溶出速度和程度。Abstract:Objective To prepare vinpocetine（VIN） solid dispersion（SD） and improve the dissolution profile of vinpocetine. Methods VIN?SD was prepared with PEG6000，PVPK30 as carriers by melting or solvent methods. Differential thermal analysis and powder X?ray diffraction were used to determine the status of drug in carriers. The effects of the carrier ratio, surfactant ratio and dissolution media on the stability and the dissolution characteristics in vitro were studied. Results Vinpocetine in VIN?PEG6000?SD existed partly as molecules and partly as fine crystals. Vinpocetine in VIN?PVPK30?SD existed as non?crystals. The dissolution of vinpocetine?PVPK30 was higher than VIN?PEG6000?SD, but the stability of VIN?PVPK30 was lower. The dissolution of the solid dispersion was influenced by carrier ratio, surfactant ratio and dissolution media.Conclution VIN?PEG6000?surfactant（1∶6∶0.8）?SD can improve the dissolution of vinpocetine.
Key words: vinpocetine; solid dispersion; PEG6000; PVPK30；surfactant; dissolution in vitro
固体分散体（SD）技术是药剂学中增加难溶性药物的生物利用度方法之一，可使药物处于高度分散状态，提高药物的溶解度，加快药物的溶出速率，对提高药物生物利用度具有重要意义［1］。长春西汀（vinpocetine,VIN）几乎不溶于水，生物利用度低(7%)，临床上常用于改善脑栓塞后遗症、脑出血后遗症等［2］。为增加其溶出度，提高其生物利用度而更好地发挥疗效，本文以聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)和PEG6000为载体，制备长春西汀固体分散体(VIN?SD)，采用差热分析、X?射线粉末衍射分析法鉴别药物在载体中的存在状态，并进行了体外溶出度测定，为进一步开发长春西汀新制剂提供实验依据。
1 药品与仪器
长春西汀（VIN，进口分装，纯度99.9%，批号：AET061095?000）；长春西汀片（东北制药总厂，批号：20041101）；PVPK30(PVP,上海化学试剂公司)；PEG6000(PEG，上海浦东高南化工厂)；十二烷基硫酸钠（SDS，沈阳市新西试剂厂）；甲醇（色谱纯），其他试剂均为分析纯。
BCZ?8A智能溶出仪（天津大学精密仪器厂）；FA1104电子天平（上海精密科学仪器厂）；UV?2201紫外分光光度计(日本岛津)；CDR?1差热分析仪(上海天平仪器厂)；XD?3A型X?射线粉末衍射仪(日本岛津)。
2 方法与结果
2.1 制备方法
2.1.1 VIN?PEG?SD 采用熔融法，按质量比1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，1∶10准确称定VIN和PEG,加入（或不加入）一定量的SDS，在（70±2）℃水浴上加热熔融，搅拌；使药物充分分散在载体中后，立即迅速移至-40 ℃冰箱中，剧烈搅拌至固化，再继续冷却1 h后取出，放在干燥器内数日，粉碎，过5号筛，保存备用。
2.1.2 VIN?PVP?SD采用溶剂法，按质量比1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，1∶10准确称定药物VIN和PVP,用适量的CH2CL2搅拌溶解得澄明溶液，在（60±2）℃水浴上挥去溶剂，再将其放在50 ℃电热恒温干燥箱内，24 h后取出粉碎，过5号筛，干燥器内保存备用。
2.1.3 物理混合物（PM）的制备 按比例准确称定VIN及PEG、PVP (均过5号筛),按等量递增原则于乳钵中混匀，保存备用。
2.2 理化性质鉴别
2.2.1 差热分析 条件：升温速率10 ℃·min-1；差热量程为±50 μV；升温范围30～500 ℃；气氛为静态空气。差热分析(DTA)见图1，结果表明VIN在150.7 ℃有1个特征峰，是VIN的结晶吸热峰；PEG6000在68.3 ℃附近有1个熔融峰；PVPK30在87.5 ℃附近有1个水分蒸发峰，在428.2 ℃左右有1个较宽的熔融峰。VIN?PEG?SD以及物理混合物的图谱中VIN的吸热峰均消失，分析原因，对于SD来说可能由于结晶被抑制，而物理混合物是因为载体在升温过程中，PEG先熔化并作为VIN的良好溶剂使VIN结晶被溶解于熔融的载体中，同时PEG的量较大，因而不显出VIN的结晶吸热峰。VIN?PVPK30物理混合物的图谱中出现VIN的`吸热峰，而VIN?PVP?SD的图谱中未出现VIN的吸热峰，说明VIN?PVP?SD中药物以非晶态存在。
2.2.2 X?射线粉末衍射分析条件：铜靶，高压强度40 kV;管电流100 mA;发散、散射和接受狭缝分别为1°,1°,0.3 mm;测速4 °·min-1。X?射线衍射见图2。结果表明VIN在11°～25°之间有多个强的结晶衍射峰，PEG在19°和22°处有2个强的衍射峰。物理混合物的谱线中VIN和PEG的各特征峰均明显存在，而在固体分散体谱线中，VIN在11°～18°之间特征峰明显减弱或部分消失，说明VIN在PEG固体分散体中部分以分子状态分散，部分以微晶状态分散。PVPK30在10°和20°处有2个宽的衍射峰，物理混合物的谱线中VIN和PVPK30的各特征峰均明显存在，而在固体分散体谱线中，VIN特征峰消失，说明VIN在PVPK30固体分散体中部分以非晶态存在。
A.VIN原料药；B.PEG6000；C.VIN?PEG(1∶6)?PM;D.VIN?PEG(1∶6)?SD；E.PVPK30；F.VIN?PVP(1∶6)?PM; G.VIN?PVP(1∶6)?SD
图1 VIN?SD的DTA曲线（略）
Fig.1 DTA profiles of VIN?SD
A.VIN原料药；B.PEG6000；C.VIN?PEG(1∶6)?PM; D.VIN?PEG(1∶6)?SD;E.VIN? PVP(1∶6)?PM；F.PVPK30; G.VIN? PVP(1∶6)?SD
图2 VIN?SD的X?射线衍射曲线（略）
Fig.2 Powder X?ray diffraction patterns of VIN?SD
2.3 稳定性试验 将制备的VIN?PEG(1∶6)?SD和VIN?PVP(1∶6)?SD放于75%RH、40 ℃恒温箱中放置3个月，测定含量和溶出度参数（t50），见表1。结果表明VIN?PEG(1∶6)?SD与0个月相比，各项指标变化不大，在允许范围内，说明该固体分散物稳定性良好。而VIN?PVPK30(1∶6)?SD随着时间的延长，含量有所降低，外观有点发黄，药物溶出也明显下降。可能是由于PVPK30形成的固体分散物虽能显著提高药物体外溶出速率，但老化现象严重，PVP易吸潮，药物遇水溶解成过饱和溶液，以结晶形式析出，且促进了VIN的酯水解。
表1 VIN?SD的稳定性试验结果（略）
Tab.1 Stability of VIN?SD
2.4 体外溶出度试验
2.4.1 测定波长的确定 精密称取恒重的VIN 10 mg，置于100 mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取此液3 mL，置10 mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，得VIN溶液，同法配制PEG?6000,PVP，SDS的溶液，在200～400 nm波长范围内进行扫描。VIN在274 nm处有最大吸收，其他辅料在此波长无干扰。
2.4.2 标准曲线 精密称取恒重的VIN 10 mg，置100 mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密分别吸取上述溶液0.3、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL,加入10 mL容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得到质量浓度为3、5、10、15、20、25、30 μg·mL-1的溶液，以甲醇为空白，在274 nm波长处测定紫外吸收，以吸光度（A）对质量浓度（ρ）作线性回归，得标准曲线方程：ρ=30.017A+0.026,r=0.9999。
2.4.3 溶出度测定方法按《中国药典》(2005版)附录X C中有关桨法规定进行，转速100 r·min-1,水浴温度(37±0.5) ℃,溶出介质900 mL。投药量相当于VIN 20 mg，分别于5、10、15、20、30、45、60 min取样5 mL,0.45 μm微孔滤膜滤过，同时补充同温度5 mL的溶出介质，取续滤液进行紫外吸收度测定。结果代入标准曲线计算浓度，并换算成累积溶出百分率。
2.4.4 药物溶出曲线的影响因素
2.4.4.1 不同载体及载体的不同用量对药物溶出的影响 比较“2.1”项下制备的两种固体分散体及其物理混合物中的药物溶出特性，并比较不同比例的VIN?PEG?SD中的药物溶出特性；溶出曲线见图3。对溶出度结果用Weibull分布模型拟合，求算溶出参数t50(药物溶出50%所需时间),td(药物溶出63.2%所需时间)并进行方差分析，见表2。结果表明在相同比例下，PVPK30载体中药物溶出速率大于PEG，两组均与VIN原料组有显著性差异；VIN?PEG?SD随着PEG比例的增加，药物溶出速率也随之提高。VIN?PEG?SD比例1∶6，1∶8，1∶10间药物溶出参数无显著性差异，与物理混合物VIN?PEG（1∶6）溶出参数间有显著性差异。这表明制备的固体分散体在体外可显著提高VIN的溶出程度和速度。
图3 不同载体及比例的VIN?SD在甲醇?水（30∶70）中的溶出曲线(n=5)（略）
Fig.3 Cumulative dissolution profile in methanol?water (30∶70) solution of VIN?SD prepared by different carriers at various weight ratios (n=5)
表2 不同载体及不同比例的VIN?SD在甲醇?水（30∶70）中的溶出参数（n=5）（略）
Tab.2 In vitro dissolution parameters in methanol?water (30∶70) solution of vinpocetine solid dispersion prepared by different carriers at various weight ratios（n=5）
与VIN原料药比较：*P<0.05,**P<0.01
2.4.4.2 表面活性剂的加入对药物溶出的影响 比较不加入和加入不同量的SDS的VIN?PEG(1∶6)?SD中的药物溶出特性，溶出曲线图见图4，溶出参数见表3，结果表明表面活性剂的加入对药物溶出有促进作用，且随着表面活性剂量的增加，药物溶出也随之提高。
图4 VIN?PEG(1∶6)?SD中加入不同量SDS的溶出曲线（略）
Fig.4 Cumulative dissolution profile of VIN?PEG(1∶6) ?SD with different weight of SDS (n=5)
表3 VIN?PEG（1∶6）?SD中加入不同量的SDS的溶出参数（n=5）（略）
Tab.3 In vitro dissolution parameters of VIN?PEG（1∶6）?SD with different weight ratios of SDS(n=5)
SD比较：*P<0.05
2.4.4.3 不同的溶出介质对药物溶出的影响比较VIN?PEG（1∶6）?SD在以下几种不同溶出介质：蒸馏水（pH=6.5），人工肠液（pH=6.8），甲醇?水（体积比30∶70），甲醇?人工肠液（体积比30∶70）中的药物溶出特性，溶出曲线见图5。结果表明溶出介质的选择对VIN?F68?SDS（1∶6∶0.8）中药物溶出有一定的影响，在甲醇?水（体积比30∶70）、甲醇?人工肠液（体积比30∶70）中的药物溶出情况要显著好于水（pH=6.5）和人工肠液（pH=6.8）。
图5 VIN?PEG?SDS(1∶6∶0.8)在不同溶出介质中的溶出曲线（略）
Fig.5 Cumulative dissolution profile of VIN?PEG?SDS(1∶6∶0.8 )in different dissolution media
3 讨论
3.1 VIN几乎不溶于水，为达到溶出所需要的漏槽状态，本文采用了以下2种溶出介质：甲醇?水（体积比30∶70），甲醇?人工肠液（体积比30∶70）；同时与非漏槽状态的溶出介质∶水和人工肠液（pH=6.8）进行了比较。虽然选择的溶出介质不同，但都可以从不同的侧面反应所制备的固体分散体增加了药物溶出的程度和速度。在非漏槽状态的溶出介质：水和人工肠液中，药物溶出达到一定值后出现下降趋势，可能是固体分散体中的药物迅速溶出，释放到介质中，但由于VIN本身水溶解性太差，介质中的药物已达到饱和，已溶解的药物可能重新聚集又从介质中析出，但体内状态是漏槽状态，溶解的药物会不断地被带走，不断地被吸收，因此选择的溶出介质要使溶出尽可能地模拟体内的漏槽状态。
3.2 本文选择PEG6000和PVPK30作为VIN固体分散体的载体，PVPK30对药物VIN的体外溶出作用要好于PEG6000，但VIN?PVPK30不如VIN?PEG6000固体分散体稳定，故选择PEG6000作为VIN固体分散体的载体。同时，近年来固体分散体的研究中出现了单一载体或混合载体加表面活性剂（如SDS）的趋势，目的是进一步改善药物的分散状态，而且表面活性剂还有可能通过与肠黏膜的相互作用从而促进药物的吸收［3］。本文最终采用的固体分散体组成为VIN?PEG6000?SDS（质量比1∶6∶0.8），一方面可使药物在固体分散体中保持高度分散的状态，另一方面载体的表面活性可促使药物迅速溶出和吸收。但有关VIN?PEG6000? SDS固体分散体的体内吸收及生物利用度等情况有待进一步研究证实。
篇2：龙血竭固体分散体的制备及其溶出效果的研究论文
龙血竭固体分散体的制备及其溶出效果的研究论文
目的 确定制备龙血竭固体分散体的最佳方法。方法 考察固体分散体制备方法、不同的载体、龙血竭与载体间不同比例对龙血竭溶出特性的影响。结果 龙血竭固体分散体的溶出效果明显高于龙血竭与载体的物理混合物。结论 龙血竭与泊洛沙姆188按1∶4（质量比）的比例，采用溶剂－熔融法制备龙血竭固体分散体溶出效果增加显著。Abstract:Objective To optimize the method of preparing Dragon’s blood solid dispersion . Method Compare different results of various preparations, carriers, and the ratio between the carriers and Dragon’s blood.Result Tests show that Dragon’s blood solid dispersion dissolute more than its physical mixtures. Conclusion The solid dispersion of Dragon’s blood?Pluronic F68 with the proportion of 1 to 4 prepared by solvent evaporation?fusion method accelerates its dissolution remarkably.
Key words:Dragon’s blood； solid dispersion； dissolution
龙血竭（Dragon’s blood）是一种传统中药，黄酮类成分为其活血化瘀的主要有效成分［1］。龙血竭中的黄酮类成分对大鼠实验性静脉血栓形成有明显的抑制作用［1］，可明显减少结扎冠状动脉致大鼠急性心肌缺血引起的心肌梗死面积，并降低心肌缺血致肢体Ⅱ导联心电图J点升高［2］。
龙血竭中黄酮难溶于水，易溶于95%乙醇［3］，为提高其在水中的溶出度，本实验采用固体分散技术，从辅料、制备方法、药物与辅料的最佳比例3个方面，对其固体分散体的溶出情况进行考察，筛选出增加其溶出效果的最佳方法。
1 材料
ZRS?8G智能溶出试验仪（天大天发科技有限公司）；TU?1810紫外分光光度仪（北京普析通用仪器有限责任公司）。
龙血竭（广西中医学院制药厂）；泊洛沙姆188（pluronicF68，沈阳药大药业有限责任公司）；95％乙醇（AR级，天津市富宇精细化工有限公司，批号060818）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP，AR级，广东达濠精细化学品公司，批号20030627）；微晶纤维素（曲阜天利药用辅料有限公司，批号20050511）；甘露醇（AR级，广西南宁化学制药有限责任公司，批号 H45020272)。
2 方法
2.1 检测波长的确定 龙血竭中的黄酮类成分在280 nm附近有最大吸收［4］，本文用到的4种辅料（pluronicF68、PVP、微晶纤维素、甘露醇）在该波长处均无干扰，见图1，故选定280 nm为紫外分光光度法检测波长。在该波长条件下，吸收度大小值体现了黄酮类成分含量的高低，因此本试验将紫外吸收度值大小作为判定溶出效果的指标。
图1 紫外吸收图谱（略）
Tab.1 UV spectrum
2.2 溶出度测定方法 采用中国药典溶出度测定第二法，分别精密称取龙血竭、龙血竭与pluronicF68的物理混合物、龙血竭固体分散体（均相当于龙血竭50 mg），置于900 mL溶出介质中，水浴恒温（37±0.5）℃，于2、5、8、10、15、20、30 min定时吸取溶液5 mL，用0.8 μm微孔滤膜滤过，取续滤液于280 nm处测定吸收度。除了物理混合物外，固体分散体溶出液各时间点的吸收度值均为测定溶液稀释一倍所得的吸收度值。
2.3 样品制备方法
2.3.1 物理混合物 龙血竭粉碎后，过100目筛，与pluronicF68混合均匀，备用。
2.3.2 溶剂法 龙血竭溶于适量95%（体积分数）乙醇，加入辅料混匀，挥去溶剂，备用。
2.3.3 熔融法 辅料与龙血竭粉末加热熔融（约80 ℃），搅拌均匀，放冷固化，备用。
2.3.4 溶剂熔融法 龙血竭溶于适量95%（体积分数）乙醇，辅料加热熔融，两者混合均匀，挥去溶剂，放冷固化，备用。
3 结果
3.1 辅料的选择 将龙血竭与不同辅料以1∶4（质量比）的比例采用溶剂法分别制成固体分散体，考察溶出效果。结果见表1。从表1可见，使用不同辅料（pluronicF68、PVP、甘露醇和微晶纤维素）制得的固体分散体溶出效果有显著差异，pluronicF68作为辅料制备的固体分散体溶出速度和溶出量均优于其他辅料。
3.2 制备方法的选择 将龙血竭与pluronicF68以1∶4（质量比）的比例通过物理混合，以及溶剂熔融法、溶剂法、熔融法分别制成固体分散体，考察溶出效果。结果见表2。结果显示，以溶剂熔融法制备的龙血竭固体分散体的溶出效果优于溶剂法及熔融法制备的龙血竭固体分散体。
3.3 药物与pluronicF68质量比的`确定 将龙血竭与pluronicF68以1∶4（质量比）的比例通过物理混合，以及溶剂熔融法、溶剂法、熔融法分别制成固体分散体，考察溶出效果。结果见表3。结果显示，龙血竭与pluronicF68制备成不同比例的固体分散体时溶出效果有明显差异，pluronicF68用量大溶出速度快，溶出量多，但当pluronicF68用量达到一定量时，固体分散体溶出效果变化不明显。
表1 龙血竭与不同辅料（1∶4）制备的固体分散体溶出度比较（略）
Tab.1 The comparison of the dissolution of Dragon’s blood solid dispersion with various carriers (1∶4)
注：本文以吸收度作为判定溶出效果的指标，下表同
表2 不同方法制备龙血竭固体分散体的溶出度比较（略）
Tab.2 The comparison of the dissolution of Dragon’s blood solid dispersion with various preparation methods
表3 龙血竭与pluronicF68不同比例固体分散体溶出度比较（略）
Tab.3 The comparison of the dissolution of Dragon’s blood pluronicF68 solid dispersion
4 讨论
PluronicF68是一种水溶性表面活性剂，对疏水性药物有较好的润湿作用，因此比其他几种非表面活性剂的辅料制得的固体分散体的溶出效果更优。
采用熔融法制备龙血竭固体分散体，由于龙血竭成分复杂，80 ℃以上时其中的部分成分稳定性降低［5］，而选择80 ℃温度制备固体分散体，龙血竭仍有部分未熔融，其中的成分在载体中的分散程度受到一定的限制，溶出效果比龙血竭与载体的物理混合物有较大改善，但远低于溶剂熔融法制得的固体分散体。
采用溶剂法，虽然龙血竭的成分溶解在溶媒中，但当加入载体除去溶媒后，龙血竭的成分吸附在辅料粒子的表面，辅料粒子的大小影响龙血竭的成分的分散，并且龙血竭的成分在辅料粒子的表面仍为聚集状态，其分散效果不如溶剂熔融法，所以溶出效果比溶剂熔融法制得到的固体分散体差。
溶剂熔融法是将龙血竭溶于溶剂再加入到熔融后的载体中，该法保证了龙血竭的成分以分子状态在适宜的温度下与辅料混合，其分散程度高，在溶剂蒸发的过程中载体阻止龙血竭的成分的聚集而形成了固体溶液，因此溶出效果比熔融法、溶剂法制备的固体分散体好。
制备龙血竭固体分散体时，在一定范围内，随着pluronicF68比例的增大，其溶出速度及溶出量显著增加，但当其比例增大到一定程度，溶出度效果的改善不明显。由试验结果可见，以质量比1∶4和1∶6制备的龙血竭与pluronicF68固体分散体，溶出表现基本一致，因此，龙血竭与pluronicF68的质量比为1∶4较适宜。
通过本研究制备的固体分散体其溶出度比龙血竭与载体的物理混合物增大近五倍，但由于pluronicF68的熔点低且吸湿性较强，其固体分散体某些物理性能不利于进一步制备其他制剂。试验中发现，在pluronicF68中加入其他载体与之混合，有利于改善龙血竭pluronicF68固体分散体的物理性能，pluronicF68与其他载体的混合应用值得进一步研究。
固体分散体技术改善长春西汀溶出特性的研究论文（锦集2篇）
