“困死了”通过精心收集，向本站投稿了10篇试论穴位药物疗法的临床应用和作用机制，以下是小编帮大家整理后的试论穴位药物疗法的临床应用和作用机制，欢迎大家分享。
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篇1：试论穴位药物疗法的临床应用和作用机制
试论穴位药物疗法的临床应用和作用机制
穴位药物疗法是一种以穴位、药物和经络作用相结合的综合疗法。它采用少量不同药物通过特定穴位的刺激，以增强和调整机体的免疫功能，达到治愈疾病的目的。穴位药物疗法的历史和现状
穴位药物疗法，至今约有3000多年的历史，与汤剂有异曲同工之妙。是中医治病的.一种外治方法。在我国广大劳动人民群众中久已流传。晋代医学著作《肘后方》中，有“治疟疾寒多热少，或但寒不热，临发时，以醋和附子末涂背上”。宋代《太平圣惠方》有“治疗腰脚风 冷痛有风”。“川乌头三个去皮脐，为散，涂帛贴，须臾即止”。明代《普济方》有“鼻渊脑泻，生附子末，葱涎和于泥，罨涌泉穴”。明代李时珍《本草纲目》有“以赤根捣烂，入元寸，贴于脐心，以帛束定，得小便利则肿消”。其他如《外台秘要》、《简集方》、《经验方》、《摘玄方》、《小品方》等书，都有关于穴位贴药的记载。尔后民间又有灯火、天灸、发泡、点刺等方法治疗疾病，收到了满意的效果。
解放后，随着中西医结合研究的不断深入，穴位药物疗法有了新的发展。不仅仅是采用中药粉末在穴位上贴敷了，而且还有了更新的发展。比如采用葡萄糖穴位注射治疗泌尿系统结石；小剂量青霉素穴位注射治疗大叶性肺炎；维生素B1加普鲁卡因穴位注射治疗重度休克；化脓灸治疗支气管哮喘等。近年来，笔者采用不同的药物穴位注射，治疗慢性咽喉炎、支气管哮喘、急性腰扭伤、急性乳腺炎、急性胆绞痛、急性胃痉挛、顽固性呃逆等，收到了立竿见影的效果。此类疗法比30年代前苏联维许聂夫斯基教授创始的奴佛卡因封闭疗法又有了一个飞跃的发展。这种疗法的特殊作用，可称之为“药物的穴位效应”。由此可见药物通过穴位经络传入刺激信息，激发和调整机体内在的生理功能，使之重建正常的动态平衡，以达到治愈疾病的目的。
穴位药物疗法的种类及临床应用
2.1贴敷类：
2.1.1散剂：是将多种药物经过粉碎后，混合均匀而成。剂量可随意加减，稳定性高，储存方便，疗效迅速。一般取药末用水调和成团，贴于治疗穴位，定期更换。如治疗腰痛的“腰痛散”，贴敷在“肾俞”上，胶布固定。
2.1.2糊剂：是将粉剂用粘合剂如酒、醋、鸡蛋清等，调匀后涂于穴位，外盖纱布，胶布固定。这种糊剂可缓缓释放药效。如治疗虚寒性腹痛的“腹痛散”，妇女月经不调用“调经糊”是将药末用酒调后，贴敷穴位。因醋能软坚散结、祛瘀止痛；酒能活血散瘀，祛风除湿，宣经通络。二者外用，可使人体血管扩张、皮肤充血，从而改善血液循环，有利于药物的渗透和吸收。
2.1.3膏剂：是将药物粉碎过筛后，取药末适量，加入葱、姜或蜂蜜调和，贴在穴位上。如“咳嗽膏”，用蜂蜜制。因为蜂蜜本身营养丰富、有镇咳、缓下、解毒而和百药的功效。不仅润滑粘合，并有还原性，可防止某些药物的氧化变质。“哮喘膏”用生姜制成：“头痛膏”用葱白捣烂、摊贴穴位。姜、葱可以温中散寒通阳，易于激发穴位功能，发挥疗效。
2.1.4饼剂：将治疗疾病的药物粉碎过筛后，加
[1] [2] [3] [4] [5]
篇2：分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展
胡宏祥, 王学清, 张 华*, 张 强
(北京大学药学院, 北京 100191)
摘要: 肿瘤分子靶向药物因其特异性强、耐受性好等特点, 在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。分子靶向治疗药物的种类很多, 包括单克隆抗体和小分子激酶抑制剂等, 从首个单抗药物利妥昔单抗上市到目前为止, 已被批准上市的药物达50多种, 抗肿瘤靶点也趋于多样化。以肿瘤细胞特异性分子靶点为导向的药物研发已经成为现代抗肿瘤药物发展的主流趋势。本文对FDA批准上市的分子靶向药物进行总结, 按照作用靶点的不同进行分类, 并对各类药物的分子机制及临床使用情况作一概述。
关键词: 分子靶向治疗; 单克隆抗体; 蛋白酪氨酸激酶; 抗肿瘤
中图分类号: R943 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (2015) 10-1232-08
Mechanism and clinical progress of molecular targeted cancer therapy
HU Hong-xiang, WANG Xue-qing, ZHANG Hua*, ZHANG Qiang
(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)
Abstract: Molecular target-based cancer therapy is playing a more and more important role in cancer therapy because of its high specificity, good tolerance and so on. There are different kinds of molecular targeted drugs such as monoclonal antibodies and small molecular kinase inhibitors, and more than 50 drugs have been
approved since 1997. When the first monoclonal antibody, rituximab, was on the market. The development of molecular target-based cancer therapeutics has become the main approach. Based on this, we summarized the drugs approved by FDA and introduced their mechanism of actions and clinical applications. In order to incorporate most molecular targeted drugs and describe clearly various characteristics, we divided them into four categories: drugs related to EGFR, drugs related to antiangiogenesis, drugs related to specific antigen and other targeted drugs. The purpose of this review is to provide a current status of this field and discover the main problems in the molecular targeted therapy.
Key words: molecular targeted therapy; monoclonal antibody; protein-tyrosine kinases; anti-cancer
肿瘤分子靶向治疗 (molecular targeted therapy) 因的活化, 达到程序化逆转肿瘤细胞分化的能力, 或者间接靶向肿瘤新生血管, 使肿瘤细胞缺血而产生凋亡、坏死[1]。与传统细胞毒药物不同的是, 分子靶向治疗主要针对病变细胞, 具有特异性抗肿瘤作用, 可以减少对正常组织的损伤, 因此毒性 (骨髓抑制、脱发和肾功能损害等) 明显减少。19, 首个分子
与激素治疗、免疫治疗和细胞毒化疗药治疗共同构成了现代肿瘤药物治疗的主要治疗手段。肿瘤分子靶向治疗是指在细胞分子水平上, 针对主要的致癌相关分子设计相应的治疗药物, 药物进入体内后特异性选择致癌分子发生作用, 下调受体的表达或下游基
收稿日期: 2015-06-25; 修回日期: 2015-08-11.
靶向药物利妥昔单抗被FDA批准用于治疗非霍奇金
淋巴 瘤 , 此 后 分子靶向药物的研发 呈现了迅猛发展
的态势, 并于初入选了本世纪最初科学领域十项重大进展。目前对分子靶向药物的分类尚没
基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (81202470).
*通讯作者 Tel / Fax: 86-10-82805724, E-mail: zhangpharm@bjmu.edu.cn
篇3：分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展
有确切的定义, 临床上大多采用单克隆抗体药物和小分子药物 (主要为酪氨酸激酶抑制剂) 两类, 本文为了尽量囊括已上市的各类分子靶向药物, 总结到目前为止FDA批准的绝大多数不同靶点的药物, 并根据主要作用机制进行分类。期望通过对这些药物的了解进一步加深对靶向治疗药物发展的认识, 同时对此领域形成一个较完整的概念。
1 与表皮生长因子受体家族相关的分子靶向药物 有25%～30%过度表达HER2)。目前拉帕替尼已被
批准与卡培他滨或来曲唑联合治疗HER2高表达的转移性乳腺癌患者[6]。
1.2 单克隆抗体 (monoclonal antibody, mAb) mAb一方面可以特异性地识别受体的胞外区, 与配体相互竞争, 从而阻断EGFR家族的激活及其下游信号蛋白的磷酸化; 另一方面还可引发受体的内吞降解, 减少受体密度, 从而减弱细胞生长信号的传导。此外, 表皮生长因子受体 (epidermal growth factor mAb与受体的结合还可以激发补体介导的细胞杀伤
receptor, EGFR) 家族属于受体酪氨酸激酶家族, 包括EGFR (HER1/ErbB-1)、ErbB-2 (HER2/neu)、ErbB-3 (HER-3) 和ErbB-4 (HER-4)。EGFR家族蛋白定位于细胞膜上, 由胞外配体结合区、跨膜疏水结构区和胞内酪氨酸激酶区三部分组成。当与配体 (主要为表皮生长因子和转化生长因子α) 结合后, 受体蛋白可以形成同型/异型二聚体, 发生自磷酸化, 激活下游包括Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt-mTOR等信号通路。这些信号通路的激活参与了细胞生长、分裂和分化等调控, 从而介导了细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程[2]。
近年对EGFR家族受体的研究主要集中于ErbB1和HER2, 根据药物作用靶点和性质的不同, 可将其分为酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体两类。 1.1 酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) TKI可以进入细胞内, 直接作用于EGFR家族受体的胞内区, 干扰ATP结合, 阻断激酶的自身磷酸化, 从而阻断异常的信号传导产生抑瘤效果。目前FDA批准上市的药物有吉非替尼 (gefitinib, Iressa?, 2003)、厄洛替尼 (erlotinib, Tarceva?, 2004)、拉帕替尼 (lapatinib, Tykerb?, 2007) 和阿法替尼 (afatinib, Gilotrif?, 2013)。
吉非替尼作用于EGFR (ErbB1), 第一个被批准用于二线/三线治疗非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者[3]。研究发现, EGFR是否为突变型成为吉非替尼能否产生良好疗效的预测因子, 该临床指导意义同样适用于随后上市的厄洛替尼 (EGFR TKI) 和阿法替尼 (EGFR/HER2 TKI)。对于检测出EGFR突变体阳性的NSCLC患者, 厄洛替尼效果更优, 可以作为一线治疗药物用于临床[4]。与前两种药物相比, 阿法替尼与受体以不可逆方式结合, 不易从ATP结合位点被替换, 一定程度上克服了肺癌患者长期服用这类药物后所产生的获得性耐药[5]。
拉帕替尼作为EGFR/HER2双重激酶抑制剂, 主要用于治疗HER2阳性的乳腺癌 (原发性乳腺癌患者
效应 (complement dependent cytotoxicity, CDC) 和抗体依赖的细胞杀伤效应 (antibody-dependent cell- mediated cytotoxicity, ADCC), 发挥间接抗肿瘤作 用。目前FDA已经批准上市的该类药物包括曲妥珠单抗 (trastuzumab, Herceptin?, 1998)、西妥昔单抗 (cetuximab, Erbitux?, 2004)、帕尼单抗 (panitumumab, Vecibix?, 2006)、帕妥珠单抗 (pertuzumab, Perjeta?, 2012) 和ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla?, 2013)。
西妥昔单抗特异性针对EGFR (ErbB1) 受体, 其药效与K-RAS基因是否突变密切相关。野生型的K-Ras受上游的EGFR信号调控, 但当其基因发生突变时, K-Ras蛋白处于持续活化状态, 不受上游信号影响。因此针对ErbB1的单克隆抗体在K-RAS突变时无法有效发挥抗肿瘤作用[7]。这种用药对象的筛选同样适用于上市的帕尼单抗 (EGFR-mAb), 一种完全人源化的IgG2单克隆抗体[8]。与西妥昔单抗 (人鼠嵌合型单抗) 相比, 帕尼单抗具有更高的受体亲和性, 且半衰期更长, 免疫原性更低, 治疗前不需预处理。
曲妥珠单抗于首次由Genentech公司 研发, 选择性作用于HER2, 与其他化疗药联合可以用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌患者[9]。此后Genentech公司又推出了靶向HER2的帕妥珠单抗和抗体?药物偶联物ado-trastuzumab emtansine。帕妥珠单抗作为第一个HER2二聚化抑制剂, 与曲妥珠单抗的作用靶点有所不同, 因此这两种单抗被批准可以用于联合治疗HER2阳性的转移性乳腺癌[10]。Ado- trastuzumab emtansine作为一种较新的药物形式, 由曲妥珠单抗和微管抑制剂药物DM1 (一种美登素的衍生物) 通过硫醚链接子 (MCC linker) 共价链接。通过与HER2受体的结合, ado-trastuzumab emtansine被内吞进细胞, 在溶酶体内降解后释放出DM1, 对细胞周期产生阻滞作用, 引发细胞凋亡。目前FDA批准ado-trastuzumab emtansine作为单药可用于既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、转移
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性乳腺癌[11]
。 2 与血管生成抑制相关的分子靶向药物
近年来, 靶向肿瘤新生血管的治疗逐渐得到了人们的关注, 通过抑制肿瘤血管生成, 阻断肿瘤的营养来源和迁移通道, 从而达到治疗目的。促进新生血管生成的活性物质有很多, 其中血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 起着非常重要的作用, 以VEGF和VEGFR为靶点成为最常见的抗血管生成分子靶向研究。
2.1 靶向VEGF的药物 VEGF家族结合3种类 型的酪氨酸激酶受体: VEGFR1 (flt1)、VEGFR2 (flt2或KDR) 和VEGFR3 (flt3)。其中VEGFR2是与血 管生成和血管渗透性相关的最重要受体, 且主要和VEGF-A结合发挥作用。目前已开发的针对VEGF药物有贝伐单抗 (bevacizumab, Avastin?, 2004) 和ziv- aflibercept (Zaltrap?, 2012)。贝伐单抗高亲和力结合所有VEGF亚型 (主要为VEGF-A), 抑制新生血管生成, 是首次批准上市的VEGF抑制剂, 同时也是最成功的血管抑制类药物。其适应证广泛, 可以与其他化疗药联合治疗转移性结直肠癌、NSCLC、转移性肾癌和胶质母细胞瘤等, 临床效果明显[12]。Ziv-aflibercept是一种重组的融合蛋白 (由VEGF和VEGFR结合的片段和IgG1的Fc段融合得到), 作为一个可溶性的受体, 可与VEGF-A、VEGF-B和PLGF结合发挥抑制作用。
2.2 靶向VEGFR的药物 针对VEGFR的药物大多为小分子的酪氨酸激酶抑制剂, 其机制与EGFR TKIs类似, 但特异性不强, 往往这些抑制剂同时结合许多其他受体家族 (如血小板衍生生长因子受体、干细胞因子受体等), 因此这类药物也被称为多靶点激酶抑制剂。目前已被批准的有索拉菲尼 (sorafenib, Nexavar?, 2005)、舒尼替尼 (sunitinib, Sutent?, 2006)、帕唑替尼 (pazopanib, Votrient?, 2009)、凡德他尼 (vandetanib, Caprelsa?, 2011)、cabozantinib (Cometriq?, 2012)、阿西替尼 (axitinib, Inlyta?, 2012)、瑞格非尼 (regorafenib, Stivarga?, 2012) 和乐伐替尼 (lenvatinib, Lenvima?, 2015)。由于这些药物所针对的不同靶点与肿瘤细胞的增殖、血管的生长及肿瘤基质微环境的维持密切相关, 因此多靶点激酶抑制剂既可以抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞的增殖, 临床批准用于多种恶性肿瘤, 如肾癌、甲状腺癌、胃肠道间质癌和结直肠癌等。关于抗体类的药物, 目前上市的只有刚批准的完全人源化的单抗ramucirumab (Cyramza?, 2014), 其特异性靶向VEGFR2, 阻断配体与受体的结
合, 从而达到信号转导抑制、血管形成受阻等目的。 3 与细胞膜特异性抗原相关的分子靶向药物
以特异性抗原分子为靶点的药物较多, 其中针对EGFR家族和VEGF家族的抗体药物已在前面有所涉及, 在此不再赘述。
CD20多表达于正常或癌化的B细胞, 在超过90%
B细胞非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphomas, NHL) 和多数B细胞慢性淋巴细胞白血病 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 上均呈阳性表达, 同时 CD20 在正常造血干细胞、分化成熟的浆细胞及其他类型造血细胞系中无表达, 因此CD20成为B淋巴 细胞瘤治疗 一个很好的靶点[13]。这类药物包括利妥
昔单抗 (rituximab, Rituxan?, 1997)、替伊莫单抗 (90Y-ibritumomab tiuxetan, Zevalin?, 2002)、托西莫单 抗 (131I-tositumomab, Bexxar?, 2003)、ofatumumab
(Arzerra?, 2009) 和obinutuzumab (Gazyva?, 2013)。利妥昔单抗作为第一个被FDA认证的单抗类药物 (I型人/鼠嵌合单抗), 与ofatumumab (II型全人源化单抗) 和obinutuzumab (II型人源化单抗, 糖基化修饰) 均为单一的CD20单克隆抗体, 主要通过CDC 和ADCC作用诱发B细胞凋亡。经过人源化改造, ofatumumab较利妥昔单抗具有更低的免疫原性及耐受性, 但结合的亲和力也出现了一定程度的降低。随后obinutuzumab通过修饰Fc段增强了对受体FcγIIIa的亲和力, 对NHL的总体响应率及耐受性更强。替伊莫单抗与托西莫单抗是典型的mAb偶联物, 除上述促B细胞凋亡作用外, 该类型的药物还可将发射β粒子或α粒子的放射性核素引向药物靶点, 进一步杀伤肿瘤细胞。CD52同样高表达于B-CLL上, 因此也可以将CD52作为CLL治疗的分子靶点。基于此, 抗CD52的阿仑单抗 (alemtuzumab, Campath?) 于获得FDA批准, 用于治疗难治复发性B-CLL[14]。
其他的特异性靶点还有CD33、CD30、CD3-CD19和GD2, 上市的药物分别为吉妥珠单抗 (gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg?, 2000)、brentuximab vedotin (Adcetris?, 2011)、blinatumomab (Blincyto?, 2014) 和dinutuximab (Unituxin?, 2015)。吉妥珠单抗是由单抗和细胞毒抗肿瘤抗生素calicheamicin偶联形成, 偶联的抗体特异性针对CD33抗原, 该抗原在80%以上的
急性髓性白血病 (acute myeloid leukemia, AML) 中表达, 因此该药被批准用于60岁以上CD33阳性的AML患者[15]。由于毒性和疗效等原因, 吉妥珠单抗已于2010年被撤市。CD30在霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤的细胞表面高表达, 而在正常个体仅
篇4：分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展
表达于少数活化B细胞和T细胞, 因此抗CD30的单抗偶联物brentuximab vedotin于被FDA批准用于这两类肿瘤的治疗。Dinutuximab结合于细胞表面的糖脂GD2, 可以用于治疗神经胶质瘤高风险的儿童患者[16]。尽管单克隆抗体在临床应用中取得了巨大的成功, 但是它们所针对的都是单一的靶标, 功能上依然具有改进的空间。Blinatumomab作为第一个双特异性抗体, 同时针对肿瘤细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD3抗原。通过与T细胞的直接连接, blinatumomab可以上调细胞黏附分子的分泌, 溶细胞蛋白的产生, 炎性细胞因子的释放和T细胞的增殖, 从而最终导致CD19阳性细胞的凋亡[17]。 4 其他相关的分子靶向治疗
4.1 Raf/MEK/MAPK信号通路相关抑制剂 丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 途径, 是将细胞外刺激信号传递到细胞核, 介导细胞产生反应的最为重要通路之一。当配体与相应受体激酶 (如EGFR) 结合后可以激活Ras-MAPK通路, 而活化后的MAPK进入细胞核, 调节与细胞增殖或分化相关基因的转录, 引起相应的生物学效应。在多种恶性肿瘤细胞中普遍存在MAPK通路的持续激活, 目前已被批准的该类抗肿瘤药主要集中在Raf和MEK两个位点上。
RAF基因家族包括ARAF、BRAF和CRAF, 在多数肿瘤中, BRAF的表达率和突变率[绝大部分为BRAF (V600) 突变] 比ARAF和CRAF更高, 其中黑色素瘤约有40%～68%发生这种突变, 使得BRAF成
为最有吸引力的治疗黑色素瘤的靶标。目前除了前面提到的多靶点小分子抑制剂索拉非尼和瑞格非尼可以部分抑制B-Raf活性外, 已批准上市的、主要针对该靶点的药物有维罗非尼 (vemurafenib, Zelboraf?, 2011) 和达拉非尼 (dabrafenib, Tafinlar?, 2013)。维罗非尼被批准用于BRAF (V600) 变异体阳性的黑色素瘤, 其优异的效果使之成为黑色素瘤治疗上的里程碑式药物[18]。与维罗非尼的研发策略和路径不同, 达拉非尼不是维罗非尼的模拟物, 两者结构类型不同, 药代性质更是差别明显[19]。MEK家族 (MEK1和MEK2) 由于其催化底物的特异性MAPK1和MAPK2, 也成为肿瘤靶向治疗的理想靶点。尽管有许多MEK抑制剂进行了临床试验, 但只有曲美替尼 (trametinib, Mekinist?, 2013) 被批准用于黑色素瘤的治疗[20]。由于单一给药效果不佳, 被批准与达拉非尼 (作用靶点不同) 联合用药。
4.2 PI3K/Akt/mTOR信号通路相关抑制剂 与
Raf/MEK/MAPK一样, PI3K/Akt/mTOR信号传导通路也和肿瘤的发生发展密切相关。多种生长因子和细胞因子与受体结合后引起受体酪氨酸磷酸化, PI3K通过调节亚基与这些分子结合而被募集到质膜, 并由催化亚基催化PI生成PIP3。PIP3进一步激活Akt和mTOR, 促进癌细胞的生长、增殖和血管生成等。整个通路中, 以PI3K和mTOR为靶的抗癌药物研究成为近年研究的热点。
吉利德 (idelalisib, Zydelig?, 2014) 是第1个批准上市的PI3Kδ抑制剂, 高度选择性作用于δ亚基, 可以抑制恶性B细胞的趋化和黏附, 促进凋亡, 现已被批准用于CLL和滤泡型B细胞非霍奇金淋巴瘤等肿瘤的治疗[21]。针对mTOR位点的药物有西罗莫司 (temsirolimus, Torisel?, 2007) 和依维莫司 (everolimus, Afinitor?, 2009)。PI3K/Akt/mTOR通路的持续活化可以导致乳腺癌对于激素产生耐药性, 因此西罗莫司被批准可与依西美坦联合治疗激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌。此外这类药物还可以降低缺氧诱导 因子和VEGF的产生, 从而具有抑制肿瘤新生血管的作用。因此西罗莫司和依维莫司分别在和被批准用于晚期肾癌的治疗。
4.3 Bcr-Abl激酶抑制剂 90%以上的慢性髓性白
血病 (chronic myelognous leukemia, CML) 患者表现为费城染色体阳性, 其编码形成的Bcr-Abl蛋白具 有持续酪氨酸激酶活性, 在CML的发展中扮演着十分重要的角色[22]。20世纪末, 一类针对Bcr-Abl蛋 白的酪氨酸激酶抑制剂的研究广泛开展, 其中伊马替尼 (imatinib mesylate, Gleevec?, 2001) 首先脱颖而出, 开启了CML治疗的新纪元[23]。随后上市的同类药物主要针对伊马替尼的耐药性进行优化, 包括第二代的达沙替尼 (dasatinib, Sprycel?, 2006)、尼洛替尼 (nilotinib, Tasigna?, 2007) 和博舒替尼 (bosutinib,
Bosulif?, 2012) 及第三代的ponatinib (Iclusig?, 2012)。新型药物的产生主要通过增强结合力, 扩大结合位点等方法增强其抗耐药性, 第三代的ponatinib结构进一步优化 (碳碳三键的引入), 使得ponatinib可以规避T315I突变体上异亮氨酸的位阻效应, 在对dasatinib和nilotinib均耐药的CML患者身上有明显的反应[24]。 4.4 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (histone deacetylase inhibitor, HDACI) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂可以抑制HDAC的酶活性, 增强组蛋白的乙酰化, 使得染色质松弛, 基因转录被激活。这种结果可以引起肿瘤抑制因子p21WAF1/CIP1的表达增强, 其作为细胞周期依赖性蛋白激酶 (cyclin-dependent protein kinases,
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CDKs) 的天然抑制剂, 可以抑制CDKs的活性导致细胞周期G1/S期的停滞。目前FDA批准的上市药物有伏立诺他 (vorinostat, Zolinza?, 2006)、romidepsin (Istodax?, 2009)、belinostat (Beleodaq?, 2014) 和panobinostat (Farydak?, 2015)。其中belinostat属于环肽类, 与其他3个药物的结构类型 (异羟肟酸类) 有所不同。研究表明, 与正常细胞相比, HDACIs对肿瘤细胞的毒性更强, 目前多应用在多发性骨髓瘤, T细胞淋巴瘤的治疗上[25, 26]。
4.5 蛋白酶体抑制剂 (proteasome inhibitor, PSI) 蛋白酶体与泛素化信号构成的泛素?蛋白酶体是哺 乳动物细胞内主要的蛋白水解酶体系, 可降解大多数胞内蛋白, 包括p21、p53、c-myc和NF-κb等众 多调节细胞周期和凋亡的关键蛋白。PSI通过抑制蛋白酶体活性而干扰和影响细胞原有的功能, 尤其是对肿瘤细胞的生长有明显的抑制作用。这类药物有 硼替佐米 (bortezomib, Velcade?, 2003) 和卡非佐米 (carfilzomib, Kyprolis?, 2012)。硼替佐米是一种蛋白酶体可逆抑制剂, 针对26S蛋白酶体中糜蛋白酶样活性位点, 成为美国近十年来第1个批准用于多发性骨髓瘤的药物。卡非佐米为第二代蛋白酶体不可逆抑制剂, 与硼替佐米相比, 选择性更强, 疗效更好且周围神经毒性低[27, 28]。
4.6 已批准上市的其他靶向抑制剂 在异常复杂的细胞信号通路中, 还有其他一些信号分子作为治疗靶点应用于临床, 但由于其研究时间较短, 所上市的药物品种不多, 现对其进行简单介绍。
Palbociclib (Ibrance?, 2015) 作为CDK4和6的抑制剂,近期刚被FDA批准上市, 成为这类抑制剂的代表[29]。CDKs和细胞周期蛋白对细胞周期的调控起到重要的作用, 当细胞受到生长信号的刺激时, 细胞周期蛋白表达上调, 激活相应的CDKs, 导致Rb蛋白磷酸化, 释放出重要的核转录因子E2F, 从而引起一系列与S期有关的靶分子表达, 促使细胞完成DNA复制。体内外实验表明, palbociclib与来曲唑联用, 可以增强乳腺癌的敏感性, 抑制Rb磷酸化水平以及下游信号的传导, 因此比单个药物的抗肿瘤效果明显。
依鲁替尼 (ibrutinib, Imbruvica?, 2013) 是布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 的小分子抑制剂, 通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基共价结合, 抑制BTK酶的活性。BTK在B细胞的生长成熟中扮演着重要的作用, 依鲁替尼被批准用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗[30]。
奥拉帕尼 (olaparib, Lynparza?, 2014) 是第一
个上市的多聚ADP核糖聚合酶 (poly ADP-ribose polymerase, PARP) 抑制剂, 批准单药治疗BRCA基因突变的卵巢癌患者。奥拉帕尼利用DNA修复途径的缺陷, 优先杀死肿瘤细胞[31]。
克唑替尼 (crizotinib, Xalkori?, 2011) 和ceritinib (Zykadia?, 2014) 是间变型淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 抑制剂, 属于受体酪氨酸激酶抑制剂家族, 20被批准用于ALK阳性的NSCLC患者的治疗。Ceritinib的作用机制及适用范围与克唑替尼相似, 其抑制ALK的活性更强, 可用
于既往接受过克唑替尼并产生耐药性的患者[32, 33]。 Vismodegib (Erivedge?, 2012) 是hedgehog (Hh) 信号 通路的抑制剂, 通过与平滑跨膜蛋白发生作用,
阻断Hh下游信号产生效应。Hh信号通路的异常激活可以促进下游靶基因如c-Myc, VEGF等表达, 引 起细胞过度增殖, 导致肿瘤发生。研究表明, 在皮肤
基底细胞癌中存在着Hh信号通路异常激活的现象, vismodegib也成为第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物[34]。 5 展望
绝大多数被FDA批准的抗肿瘤药物和分子靶向药物见图1, 从而不难看出抗肿瘤药物的总体发展呈现逐年递增的趋势。自分子靶向药物发现以来 , 后期新上市的抗肿瘤药物中, 分子靶向药物占了很大部分, 后, 分子靶向药物的研发更是进入快速发展阶段。毋庸置疑, 分子靶向药物的发现是传统抗肿瘤化疗药的一次飞跃, 对于肿瘤治疗也是一次重大的进展。由EvaluatePharma公司统计的、20销售前10位抗肿瘤药物中, 至少6个是典型的分子靶向药物, 而销售最好的前3种均为单克隆抗体药 (rituximab、bevacizumab和trastuzumab)。这表明分子靶向药物已经得到了市场的认可, 肿瘤内科治疗的理念正朝着新的方向迈进。虽然目前传统的化疗药依然是多种肿瘤治疗的主力军, 但分子靶向药物的加入无疑对其是一种极大的补充, 随着人们对肿瘤发展分子机制的`逐渐深入, 分子靶向药物将扮演着更加重要的作用, 其针对的靶点也会愈加趋于多样化。本文所涉及的分子靶向药物见表1, 从中也不难发现, 药物的治疗靶点已不再局限于表面生长因子受体或血管抑制等, 更多潜在的靶点正不断被发掘出来, 可以说这种寻找肿瘤分子特异性靶点的策略给现代抗肿瘤药物的研发提供了源源不断的活力。当然分子靶向药物也存在着自身的局限性, 通过
特异性的抑制肿瘤细胞的某种信号分子或单一通路
・ 1236 ・ 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (10): 1232?1239
CDKs) 的天然抑制剂, 可以抑制CDKs的活性导致细胞周期G1/S期的停滞。目前FDA批准的上市药物有伏立诺他 (vorinostat, Zolinza?, 2006)、romidepsin (Istodax?, 2009)、belinostat (Beleodaq?, 2014) 和panobinostat (Farydak?, 2015)。其中belinostat属于环肽类, 与其他3个药物的结构类型 (异羟肟酸类) 有所不同。研究表明, 与正常细胞相比, HDACIs对肿瘤细胞的毒性更强, 目前多应用在多发性骨髓瘤, T细胞淋巴瘤的治疗上[25, 26]。
4.5 蛋白酶体抑制剂 (proteasome inhibitor, PSI) 蛋白酶体与泛素化信号构成的泛素?蛋白酶体是哺 乳动物细胞内主要的蛋白水解酶体系, 可降解大多数胞内蛋白, 包括p21、p53、c-myc和NF-κb等众 多调节细胞周期和凋亡的关键蛋白。PSI通过抑制蛋白酶体活性而干扰和影响细胞原有的功能,
尤其是对肿瘤细胞的生长有明显的抑制作用。这类药物有 硼替佐米 (bortezomib, Velcade?, 2003) 和卡非佐米 (carfilzomib, Kyprolis?, 2012)。硼替佐米是一种蛋白酶体可逆抑制剂, 针对26S蛋白酶体中糜蛋白酶样活性位点, 成为美国近十年来第1个批准用于多发性骨髓瘤的药物。卡非佐米为第二代蛋白酶体不可逆抑制剂, 与硼替佐米相比, 选择性更强, 疗效更好且周围神经毒性低[27, 28]。4.6 已批准上市的其他靶向抑制剂 在异常复杂的细胞信号通路中, 还有其他一些信号分子作为治疗靶点应用于临床, 但由于其研究时间较短, 所上市的药物品种不多, 现对其进行简单介绍。
Palbociclib (Ibrance?, 2015) 作为CDK4和6的抑制剂,近期刚被FDA批准上市, 成为这类抑制剂的代表[29]。CDKs和细胞周期蛋白对细胞周期的调控起到重要的作用, 当细胞受到生长信号的刺激时, 细胞周期蛋白表达上调, 激活相应的CDKs, 导致Rb蛋白磷酸化, 释放出重要的核转录因子E2F, 从而引起一系列与S期有关的靶分子表达, 促使细胞完成DNA复制。体内外实验表明, palbociclib与来曲唑联用, 可以增强乳腺癌的敏感性, 抑制Rb磷酸化水平以及下游信号的传导, 因此比单个药物的抗肿瘤效果明显。
依鲁替尼 (ibrutinib, Imbruvica?, 2013) 是布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 的小分子抑制剂, 通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基共价结合, 抑制BTK酶的活性。BTK在B细胞的生长成熟中扮演着重要的作用, 20依鲁替尼被批准用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗[30]。
奥拉帕尼 (olaparib, Lynparza?, 2014) 是第一
个上市的多聚ADP核糖聚合酶 (poly ADP-ribose polymerase, PARP) 抑制剂, 批准单药治疗BRCA基因突变的卵巢癌患者。奥拉帕尼利用DNA修复途径的缺陷, 优先杀死肿瘤细胞[31]。
克唑替尼 (crizotinib, Xalkori?, 2011) 和ceritinib (Zykadia?, 2014) 是间变型淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 抑制剂, 属于受体酪氨酸激酶抑制剂家族, 2011年被批准用于ALK阳性的NSCLC患者的治疗。Ceritinib的作用机制及适用范围与克唑替尼相似, 其抑制ALK的活性更强, 可用
于既往接受过克唑替尼并产生耐药性的患者[32, 33]。 Vismodegib (Erivedge?, 2012) 是hedgehog (Hh) 信号 通路的抑制剂, 通过与平滑跨膜蛋白发生作用,
阻断Hh下游信号产生效应。Hh信号通路的异常激活可以促进下游靶基因如c-Myc, VEGF等表达, 引 起细胞过度增殖, 导致肿瘤发生。研究表明, 在皮肤
基底细胞癌中存在着Hh信号通路异常激活的现象, vismodegib也成为第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物[34]。 5 展望
绝大多数被FDA批准的抗肿瘤药物和分子靶向药物见图1, 从而不难看出抗肿瘤药物的总体发展呈现逐年递增的趋势。自分子靶向药物发现以来 (19), 后期新上市的抗肿瘤药物中, 分子靶向药物占了很大部分, 20后, 分子靶向药物的研发更是进入快速发展阶段。毋庸置疑, 分子靶向药物的发现是传统抗肿瘤化疗药的一次飞跃, 对于肿瘤治疗也是一次重大的进展。由EvaluatePharma公司统计的、2014年销售前10位抗肿瘤药物中, 至少6个是典型的分子靶向药物, 而销售最好的前3种均为单克隆抗体药 (rituximab、bevacizumab和trastuzumab)。这表明分子靶向药物已经得到了市场的认可, 肿瘤内科治疗的理念正朝着新的方向迈进。虽然目前传统的化疗药依然是多种肿瘤治疗的主力军, 但分子靶向药物的加入无疑对其是一种极大的补充, 随着人们对肿瘤发展分子机制的逐渐深入, 分子靶向药物将扮演着更加重要的作用, 其针对的靶点也会愈加趋于多样化。本文所涉及的分子靶向药物见表1, 从中也不难发现, 药物的治疗靶点已不再局限于表面生长因子受体或血管抑制等, 更多潜在的靶点正不断被发掘出来, 可以说这种寻找肿瘤分子特异性靶点的策略给现代抗肿瘤药物的研发提供了源源不断的活力。当然分子靶向药物也存在着自身的局限性, 通过
特异性的抑制肿瘤细胞的某种信号分子或单一通路
篇5：分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展
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篇6：分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展
Table 1 Summary of molecular targeted drugs approved by FDA from 1997 to 2015. EGFR: Epidermal growth factor receptor; HER2: Human epidermal growth factor receptor 2; VEGF: Vascular endothelial growth factor; PDGFR: Platelet-derived growth factor receptor; RET: Orphan receptor tyrosine kinase; FLT: Fms-like tyrosine kinase; CSF-1R: Colony stimulating factor 1 receptor; FGFR: Fibroblast growth factor receptor; HDAC: Histone deacetylase; BTK: Bruton’s tyrosine kinase; ALK: Anaplastic lymphoma kinase; PARP: Poly ADP-ribose polymerase; CDK: Cyclin-dependent kinase
Agent
Related to EGFR
Tyrosine kinase inhibitor Gefitinib Erlotinib Lapatinib Afatinib
Monoclonal antibody Trastuzumab Cetuximab Panitumumab Pertuzumab
Ado-trastuzumab emtansine Related to antiangiogenesis Drug targeting VEGF Bevacizumab Ziv-aflibercept
Drug targeting VEGFR Sorafenib Sunitinib Pazopanib Vandetanib Cabozantinib Axitinib Regorafenib Ramucirumab Lenvatinib
Related to specific antigen Rituximab
Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumab 90
Y-ibritumomab tiuxetan Ofatumumab
Brentuximab vedotin Obinutuzumab Blinatumomab Dinutuximab
Other molecular targeted drug
Raf/MEK/MAPK signaling pathway inhibitor Vemurafenib Dabrafenib Trametinib
PI3K/Akt/mTOR signaling pathway inhibitor Idelalisib Temsirolimus Everolimus Bcr-Abl inhibitor Imatinib mesylate Dasatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib
Histone deacetylase inhibitor Vorinostat Romidepsin Belinostat Panobinostat
Proteasome inhibitor Bortezomib Carfilzomib Other inhibitor Crizotinib Vismodegib Ibrutinib Olaparib Ceritinib Palbociclib
Drug name
Iressa? Tarceva? Tykerb? Gilotrif?
Herceptin? Erbitux? Vecibix? Perjeta? Kadcyla?
Avastin? Zaltrap?
Nexavar? Sutent? Votrient? Caprelsa? Cometriq? Inlyta? Stivarga? Cyramza? Lenvima?
Rituxan? Mylotarg? Campath? Zevalin? Arzerra? Adcetris? Gazyva? Blincyto? Unituxin?
Zelboraf? Tafinlar? Mekinist?
Zydelig? Torisel? Afinitor?
Gleevec? Sprycel? Tasigna? Bosulif? Iclusig?
Zolinza? Istodax? Beleodaq? Farydak?
Velcade? Kyprolis?
Xalkori? Erivedge? Imbruvica? Lynparza? Zykadia? Ibrance?
Original approval
2003 2004 2007 2013 1998 2004 2006 2012 2013 2004 2012 2005 2006 2009 2011 2012 2012 2012 2014 2015 1997 2000 2001 2002 2009 2011 2013 2014 2015 2011 2013 2013 2014 2007 2009 2001 2006 2007 2012 2012 2006 2009 2014 2015 2003 2012 2011 2012 2013 2014 2014 2015
Molecular target
EGFR EGFR
EGFR/HER2 EGFR/HER2
HER2 EGFR EGFR HER2 HER2
VEGF VEGF
VEGFR, PDGFR, RAF, KIT, RET…
VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3, CSF-1R, RET… VEGFR, PDGFR, FGFR, KIT… VEGFR, EGFR, RET…
VEGFR, MET, KIT, FLT3, RET… VEGFR, PDGFR, KIT…
VEGFR, PDGFR, FGFR, TIE2, KIT, RAF… VEGFR2
VEGFR, PDGFR, FGFR, KIT, RET…
CD20 CD33 CD52 CD20 CD20 CD30 CD20
CD3-CD19 GD2
B-Raf B-Raf MEK
PI3Kδ mTOR mTOR
BCR-ABL BCR-ABL BCR-ABL BCR-ABL BCR-ABL
HDAC HDAC HDAC HDAC
proteasome proteasome
ALK hedgehog BTK PARP ALK CDK
・ 1238 ・
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (10): 1232?1239
Figure 1 Statistical results of antineoplastic drug and molecular targeted drug from 1995 to 2015
常常会诱发其他信号通路的激活或靶点的基因突变造成耐药性的产生, 因此临床上常采取联合给药策略及设计新一代的药物或多靶点药物等。此外, 发现更多的分子靶向药物疗效预测因子 (如EGFR、K-RAS突变型检测) 也是临床上亟需解决的问题。这对于实现患者的个体化治疗及确保药物使用的有效性方面具有积极的意义。
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篇7：抗菌药物临床应用自查报告
抗菌药物临床应用自查报告
一、我中心在抗菌药药物使用中存在以下不合理现象：
1、抗菌药物使用率过高，联合用药率过高。抗菌药物使用应根据细菌对药物的敏感性及药物到达感染部位的浓度来选择合适的药物，致病菌尚未明确或病情危急时，可根据感染的部位及患者的年龄、病史、临床特征等进行经验治疗。经验性的治疗方案是以各种感染常见致病菌的种类及其目前对抗菌药物的敏感性为基础制定的，并非个人经验。单纯的病毒感染、非感染所致的发热不应选用抗菌药物。然而，抗菌药物在实际应用过程中使用率过高的现象比比皆是。我中心在相关文件精神指导下，今年对抗菌药物使用进行了严格控制，目前使用率有了明显下降，但仍然达到40%左右，与目前相关要求仍有一定差距。
2、无指征和预防用药过多。临床工作中，都存在抗菌药物应用比例偏高的现象，医师掌握抗菌药物应用的适应证过宽，有的.甚至缺乏应用指征，抗菌药物被滥用。有的临床医师一旦发现患者有发热现象，便开始应用抗生素，既不查询发热原因，也不做相应病原检查。事实上，这不但违反临床诊疗常规，也违反了合理用药原则。
3、由于缺乏病原微生物检测，医师选用抗菌药物时，往往具有较大的随意性和盲目性。
4、给药方式和剂量存在问题。目前我中心抗菌药物给药方式以静脉给药者比例较高为主，这说明抗菌药物给药方式非常不合理。在使用剂量方面，大剂量、超剂量现象屡见不鲜，大剂量、超剂量的使用，不仅造成患者的经济负担，更会给患者身体带来严重的危害。
二、对策
为了合理应用抗菌药物，有效地控制感染，避免菌群失调及防止药物的毒副作用，加强抗菌药物的使用规范化，提高医疗质量，降低药品不合理支出费用，必须加强以下工作
1、对抗菌药物合理使用的管理。将合理应用抗菌药物纳入医院医疗质量管理，加强抗菌药物合理应用监察、处方审核、分级管理及医生使用权限；熟悉选用药物的适应证、抗菌活性、药动学和不良反应；
2、切实加强临床医师合理使用抗菌药物的宣传教育与知识培训，让医师掌握抗菌药物抗菌谱、适应证、禁忌证、联合使用及预防使用的指征、细菌学、药效学、药动学、药物经济学等相关知识；建立完善的细菌耐药监测系统及药物不良反应监测网络；
3、加大媒体宣传力度，让全民意识到滥用抗生素的危害，切实做到抗生素合理应用。
4、结合基本药物制度的实施，切实加强合理用药的考核工作。
篇8：抗菌药物临床应用管理办法
抗菌药物临床应用管理办法
抗菌药物临床应用管理办法于2月13日经卫生部部务会审议通过，自208月1日起施行，下面是详细内容。
抗菌药物临床应用管理办法
第一章 总 则
第一条 为加强医疗机构抗菌药物临床应用管理，规范抗菌药物临床应用行为，提高抗菌药物临床应用水平，促进临床合理应用抗菌药物，控制细菌耐药，保障医疗质量和医疗安全，根据相关卫生法律法规，制定本办法。
第二条 本办法所称抗菌药物是指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的药物，不包括治疗结核病、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂。
第三条 卫生部负责全国医疗机构抗菌药物临床应用的监督管理。
县级以上地方卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构抗菌药物临床应用的监督管理。
第四条 本办法适用于各级各类医疗机构抗菌药物临床应用管理工作。
第五条 抗菌药物临床应用应当遵循安全、有效、经济的原则。
第六条 抗菌药物临床应用实行分级管理。根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级:非限制使用级、限制使用级与特殊使用级。具体划分标准如下:
(一)非限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物;
(二)限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物;
(三)特殊使用级抗菌药物是指具有以下情形之一的抗菌药物:
1.具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物;
2.需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物;
3.疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物;
4.价格昂贵的抗菌药物。
抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定，报卫生部备案。
第二章 组织机构和职责
第七条 医疗机构主要负责人是本机构抗菌药物临床应用管理的第一责任人。
第八条 医疗机构应当建立本机构抗菌药物管理工作制度。
第九条 医疗机构应当设立抗菌药物管理工作机构或者配备专(兼)职人员负责本机构的抗菌药物管理工作。
二级以上的医院、妇幼保健院及专科疾病防治机构(以下简称二级以上医院)应当在药事管理与药物治疗学委员会下设立抗菌药物管理工作组。抗菌药物管理工作组由医务、药学、感染性疾病、临床微生物、护理、医院感染管理等部门负责人和具有相关专业高级技术职务任职资格的人员组成，医务、药学等部门共同负责日常管理工作。
其他医疗机构设立抗菌药物管理工作小组或者指定专(兼)职人员，负责具体管理工作。
第十条 医疗机构抗菌药物管理工作机构或者专(兼)职人员的主要职责是:
(一)贯彻执行抗菌药物管理相关的法律、法规、规章，制定本机构抗菌药物管理制度并组织实施;
(二)审议本机构抗菌药物供应目录，制定抗菌药物临床应用相关技术性文件，并组织实施;
(三)对本机构抗菌药物临床应用与细菌耐药情况进行监测，定期分析、评估、上报监测数据并发布相关信息，提出干预和改进措施;
(四)对医务人员进行抗菌药物管理相关法律、法规、规章制度和技术规范培训，组织对患者合理使用抗菌药物的宣传教育。
第十一条 二级以上医院应当设置感染性疾病科，配备感染性疾病专业医师。
感染性疾病科和感染性疾病专业医师负责对本机构各临床科室抗菌药物临床应用进行技术指导，参与抗菌药物临床应用管理工作。
第十二条 二级以上医院应当配备抗菌药物等相关专业的临床药师。
临床药师负责对本机构抗菌药物临床应用提供技术支持，指导患者合理使用抗菌药物，参与抗菌药物临床应用管理工作。
第十三条 二级以上医院应当根据实际需要，建立符合实验室生物安全要求的临床微生物室。
临床微生物室开展微生物培养、分离、鉴定和药物敏感试验等工作，提供病原学诊断和细菌耐药技术支持，参与抗菌药物临床应用管理工作。
第十四条 卫生行政部门和医疗机构加强涉及抗菌药物临床应用管理的相关学科建设，建立专业人才培养和考核制度，充分发挥相关专业技术人员在抗菌药物临床应用管理工作中的作用。
第三章 抗菌药物临床应用管理
第十五条 医疗机构应当严格执行《处方管理办法》、《医疗机构药事管理规定》、《抗菌药物临床应用指导原则》、《国家处方集》等相关规定及技术规范，加强对抗菌药物遴选、采购、处方、调剂、临床应用和药物评价的管理。
第十六条 医疗机构应当按照省级卫生行政部门制定的抗菌药物分级管理目录，制定本机构抗菌药物供应目录，并向核发其《医疗机构执业许可证》的卫生行政部门备案。医疗机构抗菌药物供应目录包括采购抗菌药物的品种、品规。未经备案的抗菌药物品种、品规，医疗机构不得采购。
第十七条 医疗机构应当严格控制本机构抗菌药物供应目录的品种数量。同一通用名称抗菌药物品种，注射剂型和口服剂型各不得超过2种。具有相似或者相同药理学特征的抗菌药物不得重复列入供应目录。
第十八条 医疗机构确因临床工作需要，抗菌药物品种和品规数量超过规定的，应当向核发其《医疗机构执业许可证》的卫生行政部门详细说明原因和理由;说明不充分或者理由不成立的，卫生行政部门不得接受其抗菌药物品种和品规数量的备案。
第十九条 医疗机构应当定期调整抗菌药物供应目录品种结构，并于每次调整后15个工作日内向核发其《医疗机构执业许可证》的卫生行政部门备案。调整周期原则上为2年，最短不得少于1年。
第二十条 医疗机构应当按照国家药品监督管理部门批准并公布的药品通用名称购进抗菌药物，优先选用《国家基本药物目录》、《国家处方集》和《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收录的抗菌药物品种。
基层医疗卫生机构只能选用基本药物(包括各省区市增补品种)中的抗菌药物品种。
第二十一条 医疗机构抗菌药物应当由药学部门统一采购供应，其他科室或者部门不得从事抗菌药物的采购、调剂活动。临床上不得使用非药学部门采购供应的抗菌药物。
第二十二条 因特殊治疗需要，医疗机构需使用本机构抗菌药物供应目录以外抗菌药物的，可以启动临时采购程序。临时采购应当由临床科室提出申请，说明申请购入抗菌药物名称、剂型、规格、数量、使用对象和使用理由，经本机构抗菌药物管理工作组审核同意后，由药学部门临时一次性购入使用。
医疗机构应当严格控制临时采购抗菌药物品种和数量，同一通用名抗菌药物品种启动临时采购程序原则上每年不得超过5例次。如果超过5例次，应当讨论是否列入本机构抗菌药物供应目录。调整后的抗菌药物供应目录总品种数不得增加。
医疗机构应当每半年将抗菌药物临时采购情况向核发其《医疗机构执业许可证》的卫生行政部门备案。
第二十三条 医疗机构应当建立抗菌药物遴选和定期评估制度。
医疗机构遴选和新引进抗菌药物品种，应当由临床科室提交申请报告，经药学部门提出意见后，由抗菌药物管理工作组审议。
抗菌药物管理工作组三分之二以上成员审议同意，并经药事管理与药物治疗学委员会三分之二以上委员审核同意后方可列入采购供应目录。
抗菌药物品种或者品规存在安全隐患、疗效不确定、耐药率高、性价比差或者违规使用等情况的.，临床科室、药学部门、抗菌药物管理工作组可以提出清退或者更换意见。清退意见经抗菌药物管理工作组二分之一以上成员同意后执行，并报药事管理与药物治疗学委员会备案;更换意见经药事管理与药物治疗学委员会讨论通过后执行。
清退或者更换的抗菌药物品种或者品规原则上12个月内不得重新进入本机构抗菌药物供应目录。
第二十四条 具有高级专业技术职务任职资格的医师，可授予特殊使用级抗菌药物处方权;具有中级以上专业技术职务任职资格的医师，可授予限制使用级抗菌药物处方权;具有初级专业技术职务任职资格的医师，在乡、民族乡、镇、村的医疗机构独立从事一般执业活动的执业助理医师以及乡村医生，可授予非限制使用级抗菌药物处方权。药师经培训并考核合格后，方可获得抗菌药物调剂资格。
二级以上医院应当定期对医师和药师进行抗菌药物临床应用知识和规范化管理的培训。医师经本机构培训并考核合格后，方可获得相应的处方权。
其他医疗机构依法享有处方权的医师、乡村医生和从事处方调剂工作的药师，由县级以上地方卫生行政部门组织相关培训、考核。经考核合格的，授予相应的抗菌药物处方权或者抗菌药物调剂资格。
第二十五条 抗菌药物临床应用知识和规范化管理培训和考核内容应当包括:
(一)《药品管理法》、《执业医师法》、《抗菌药物临床应用管理办法》、《处方管理办法》、《医疗机构药事管理规定》、《抗菌药物临床应用指导原则》、《国家基本药物处方集》、《国家处方集》和《医院处方点评管理规范(试行)》等相关法律、法规、规章和规范性文件;
(二)抗菌药物临床应用及管理制度;
(三)常用抗菌药物的药理学特点与注意事项;
(四)常见细菌的耐药趋势与控制方法;
(五)抗菌药物不良反应的防治。
第二十六条 医疗机构和医务人员应当严格掌握使用抗菌药物预防感染的指证。预防感染、治疗轻度或者局部感染应当首选非限制使用级抗菌药物;严重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只对限制使用级抗菌药物敏感时，方可选用限制使用级抗菌药物。
第二十七条 严格控制特殊使用级抗菌药物使用。特殊使用级抗菌药物不得在门诊使用。
临床应用特殊使用级抗菌药物应当严格掌握用药指证，经抗菌药物管理工作组指定的专业技术人员会诊同意后，由具有相应处方权医师开具处方。
篇9：胃痛的穴位疗法
肠胃不好的朋友们，大家是否知道穴位按摩也能治疗胃痛呢？看了这篇文章你就知道，日后胃痛的时候就不必一味的靠着药物的镇痛治疗了，适当的穴位按一按，就能让你缓解胃部的疼痛。朋友们切勿滥用胃药，因为胃药可能会带来一些不必要的副作用。
1.按揉背腰镇痛法在单掌推背部膀胱经路线的基础上，叠掌揉，双掌根或双拇指交替按压膈俞至三焦俞一段膀胱经内侧线，注意局部重点取穴。
2.晃拨俞穴行气法单掌根着力，依靠脘关节作手掌晃动动作，带动掌根晃拨，分别刺激肝、脾、胃、三焦俞等穴，手下压力要适度，晃拨频率均匀。
3.提拿捏脊健运法双手拇、食指沿督脉路线自上而下反复提拿(大椎穴至命门穴一段)，施术捏脊法自下而上10次。
4.捏拿背腰肌理气法在肩胛内移的基础上，拇、食指捏拿骶棘肌上段(肩胛间区段，轻拿轻放)，亦可加用中指作捻转动作。
5.搓擦胃俞温中法单掌根或小鱼际肌快搓两侧胃俞穴，搓后缓缓揉动，使热感渗透。
6.按揉阳明清热法用拇指或小鱼际肌分别揉手足阳明经前臂及小腿段，以按揉手、足三里穴为主。
7.擦摩上腹散寒法用单掌反复擦上腹部，频率要快以温热为度;改用掌摩以上部位。
8.按揉腹部消积法双拇指交替按压腹部任脉及两侧胃经路线，双掌重叠自上而下揉以上部位;双掌扣脐轮状揉腹部。
9.拿揉抖颤导滞法在两掌波形揉脘腹的基础上，多指捏拿腹肌作抖颤动作。
10.推揉腹部和中法两拇指开三门、运三脘，单掌或双掌于左胁肋部快速推抚，称之推胃法;掌推腹部任脉路线;掌根轮状顺时针推脘腹;叠掌揉上腹部，以左上腹为主。
相信朋友们都了解了一些关于穴位缓解胃痛的治疗方法了，日后胃痛难忍的时候，不妨试一试相对的一些穴位的按摩，可以达到你想要的效果。我们想要在日常预防胃痛，就需要避免出现暴饮暴食，胃痛的时候千万不要躺下休息，保持直立状态。
篇10：抗菌药物临床应用管理办法「版」
第一章 总 则
第一条 为加强医疗机构抗菌药物临床应用管理，规范抗菌药物临床应用行为，提高抗菌药物临床应用水平，促进临床合理应用抗菌药物，控制细菌耐药，保障医疗质量和医疗安全，根据相关卫生法律法规，制定本办法。
第二条 本办法所称抗菌药物是指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的药物，不包括治疗结核病、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂。
第三条 卫生部负责全国医疗机构抗菌药物临床应用的监督管理。
县级以上地方卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构抗菌药物临床应用的监督管理。
第四条 本办法适用于各级各类医疗机构抗菌药物临床应用管理工作。
第五条 抗菌药物临床应用应当遵循安全、有效、经济的原则。
第六条 抗菌药物临床应用实行分级管理。根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级：非限制使用级、限制使用级与特殊使用级。具体划分标准如下：
(一)非限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物;
(二)限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物;
(三)特殊使用级抗菌药物是指具有以下情形之一的抗菌药物：
1.具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物;
2.需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物;
3.疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物;
4.价格昂贵的抗菌药物。
抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定，报卫生部备案。
第二章 组织机构和职责
第七条 医疗机构主要负责人是本机构抗菌药物临床应用管理的第一责任人。
第八条 医疗机构应当建立本机构抗菌药物管理工作制度。
第九条 医疗机构应当设立抗菌药物管理工作机构或者配备专(兼)职人员负责本机构的抗菌药物管理工作。
二级以上的医院、妇幼保健院及专科疾病防治机构(以下简称二级以上医院)应当在药事管理与药物治疗学委员会下设立抗菌药物管理工作组。抗菌药物管理工作组由医务、药学、感染性疾病、临床微生物、护理、医院感染管理等部门负责人和具有相关专业高级技术职务任职资格的人员组成，医务、药学等部门共同负责日常管理工作。
其他医疗机构设立抗菌药物管理工作小组或者指定专(兼)职人员，负责具体管理工作。
第十条 医疗机构抗菌药物管理工作机构或者专(兼)职人员的主要职责是：
(一)贯彻执行抗菌药物管理相关的法律、法规、规章，制定本机构抗菌药物管理制度并组织实施;
(二)审议本机构抗菌药物供应目录，制定抗菌药物临床应用相关技术性文件，并组织实施;
(三)对本机构抗菌药物临床应用与细菌耐药情况进行监测，定期分析、评估、上报监测数据并发布相关信息，提出干预和改进措施;
(四)对医务人员进行抗菌药物管理相关法律、法规、规章制度和技术规范培训，组织对患者合理使用抗菌药物的宣传教育。
第十一条 二级以上医院应当设置感染性疾病科，配备感染性疾病专业医师。
感染性疾病科和感染性疾病专业医师负责对本机构各临床科室抗菌药物临床应用进行技术指导，参与抗菌药物临床应用管理工作。
第十二条 二级以上医院应当配备抗菌药物等相关专业的临床药师。
临床药师负责对本机构抗菌药物临床应用提供技术支持，指导患者合理使用抗菌药物，参与抗菌药物临床应用管理工作。
第十三条 二级以上医院应当根据实际需要，建立符合实验室生物安全要求的临床微生物室。
临床微生物室开展微生物培养、分离、鉴定和药物敏感试验等工作，提供病原学诊断和细菌耐药技术支持，参与抗菌药物临床应用管理工作。
第十四条 卫生行政部门和医疗机构加强涉及抗菌药物临床应用管理的相关学科建设，建立专业人才培养和考核制度，充分发挥相关专业技术人员在抗菌药物临床应用管理工作中的作用。
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